在1583年的夏天到1585的夏天，申时行似乎感觉到有一个政治上的黑箍套在自己脑袋上，而且一天比一天加紧。反对他的以年轻的京官居多，只是因为他们还没有完全摸清皇帝对申先生的真实态度，一时不敢造次，但是攻击已经逐渐展开。他们首先质问：张居正的四个儿子，三个得中进士，其中两个入翰林院，申时行当日为会试时主试官之一，难道和他没有关系？这一质问没有动摇申时行的地位，他们接着又建议，今后大学士的儿子一律不得参加会试，这矛头显然是针对申时行的长子申用懋。再接着他们又弹劾吏部尚书杨巍，说他用人办事都逢迎内阁旨意，言外之意乃是首辅专权跋扈。这两次攻击依然无效，但是他们参劾礼部尚书徐学谟却取得成功，徐被迫去职。参劾者表面上的理由是他在选择皇帝陵墓的地址时，没有广泛地听取堪舆专家的意见，以致没有选到一个真正的吉穴，但真正原因乃是徐学谟已被视为张居正的私人，而他在最近又把女儿嫁给了申时行的次子申用嘉。
这种攻击是经过深思熟虑，按照预定步骤进行的。整个方式可以称为“去皮见骨”。攻击者常常从一些小事开始，诸如一句经书的解释，一种谐音的讽刺，一张不署名传单的内容，一个考题的不当等等，有时也可以在奏章上提出一个冤案，参劾一个不知名小官的家庭琐事，或者以论水利和研究马尾巴发难引出本题。利用这些小事可以促使公众注意，引起文官参加，假以时日，使小事积累而成大事，细微末节的局部问题转化而成为整个道德问题。在程序上讲，发展中的步伐则须前后衔接，第一步没有收到效果之前决不轻率采取第二步。而且出场交锋的人物起先总是无名小卒，直到时机成熟才有大将出马。这种方式，大凡久在政治圈子里的人物，都已看透，他们可以从青萍之末，预测大风暴的来临。
而对着这布置周详的攻击，申时行险些垮台；再加以高启愚一案，他更是被拖到了悬崖边上。然而出人意料之外的乃是他顶住了这种攻击。在这危机中摇而不坠，以后重又站稳了脚跟。这是申时行生活史上的一大胜利，使他的政治地位更趋巩固。鬼吹灯小说
高启愚出身翰林院，曾任南京和北京的国子监祭酒，相当于国立大学校长。由于申时行的推荐，他以礼部右侍郎的身份充任皇帝的经筵讲官。按照过去成例，他之被任为大学士已是指日间事。和申时行一样，他还很可能为来日之首辅。只是高启愚命运乖违，正在官运亨通之际，忽然被人检举。几年之前他主持应天府乡试所出试题“舜亦以命禹”，这时被认为宣扬禅让，即是恭维张居正有神禹疏凿之功；在有德者则君临天下的前提内，这也就是向张劝进。这一攻击既阴险又毒辣，因为它正中了皇帝心理上的要害。攻击者预料，高启愚为申时行提拔，在这严重罪状面前，申必然要出面为高辩护，于是就可以顺水推舟地搞垮申时行。
果然计出如神，案件一发动，申时行出而为高启愚辩护。攻击者按照原定部署参劾申时行，又如预料申被参离职家居待勘，二辅许国代理阁务。许国又为申时行辩护，过几天也被参劾，也同样在家听候处理。
只是攻击者没有预料的，乃是这一场大风浪，使万历皇帝作了长时间上的考虑。他把种种迹象联系起来，逐渐明白了这些检举参劾的真实用意。何以这群“保皇党”当初在高启愚出题劝进的时候一言不发，今日张居正已经倒台则又振振有辞？可见他们也另有其“阴”。他们好几个组织者都是三辅王锡爵主持会试的门生，如果搞垮申时行和许国，即可以拥护王锡爵担任首辅。事不凑巧，王锡爵表示了充分的明智和冷静，他不接受这样的拥戴，反而向万历皇帝上书称赞首辅申时行“泊然处中，重国体，惜人才”。
于是圣意乃决，申时行和许国都被挽留。皇帝特遣的宦官到两位阁老家里央请他们出来视事。攻击者因之不能再加置喙。但是为了保持文官间的平衡，也为了继续鼓励监察官尽忠报国，对攻击首辅的人也不便过重处罚。直到数月之后风波平息，万历才把其中最激烈的分子各降三级，首先参劾高启愚的御史，也调到外省；至于高启愚为生事之端，即便从轻处理，也不能认为全无过失，可以令之置身事外，乃以“出题谬妄”的罪名，被褫夺文官身份和以前恩赐的祖先诰命。
张居正一案的余波，到此才完全结束。故太师的头衔既然被褫，家产也已没收，儿子进士翰林的名称又经一笔勾销，今后即再暴露他所培植的私人亦不能使皇帝激动，自此朝廷内的文官还要互相攻击，则必须另找新的题目来做文章，而不能再在张居正的骄奢无道或者窥窃神器上大加发挥了。
等到这一案完全结束之后，申时行才有机会平心静气地研究事情的真象。在所有反对他的人中，真正关心张居正的儿子如何进入翰林院以及皇帝陵墓风水好坏的恐怕很少，甚至借这个题目可以拥戴首辅以便自己升官的也不能太多。应当注意的仍是张居正本身是一个令人感情激动的题目。只要一提起他的名字，就立刻引起很多人气愤，因此反对者不一定要费很大的气力，即可以利用各文官间对故太师的反感，排斥他所接近的人，如侍郎兼讲官高启愚、礼部尚书徐学谟和他申时行自己。
为什么张居正这样令人痛恨？原因在于他把所有的文官摆在他个人的严格监视之下，并且凭个人的标准加以升迁或贬黜，因此严重地威胁了他们的安全感。这些官员之间关系复杂，各有他们的后台老板以及提拔的后进。他们又无一不有千丝万缕的家族与社会关系，因之得罪了一个人，就得罪了一批人；得罪了一批人，也就得罪了全国。这正如他同年王世贞所说，张居正一套偏激的办法，是和全国的读书人作对。
张居正又错误地使用了獬豸这一动物。监察官是征集舆论、平衡阴阳、在公益和私利中找到折衷的工具，元铺张先生却用它来推动自己的政策。御史和给事中只检举对他不利的人物，不纠察他的行政，这种情况使他们与特务警察无异。因之张居正虽没有独裁者的权位，却有了独裁者的神通。要不是在他执政之日有这种普遍被压抑的恐惧和怨恨，以后的反张运动就不会引起这么多的同情，动员这么多的力量，产生这么多的枝节。
1585年，万历皇帝决心将张居正一案作为历史看待。申时行也决心防止这样的政治波澜再来掀动本朝的上下机构，他呈请皇帝停止张居正所制定的考成法。为了有效地管制全国各府县，这一考成法规定各科给事中按年月记载各地方官的政绩，其标准为欠税是否能够追缴，盗匪是否能够擒获。官员前案未结，就不许升迁离职，甚至有些已经退休或正在养病的官员还要被传询答复问题。现任首辅申时行认为这种方法有欠公允。因为税收能否如额征足，有其多方面的原因，而不完全决定于县令府尹的能力和办事精神；匪盗就擒或漏网，更多出于偶然的机会，如果上官不顾困难，一味逼迫下属，下属又逼迫兵丁捕快，就会促成许多嫌疑犯屈打成招，这也不是清明宽厚的本朝所宜有。万历听罢首肯。这样，张居正时代惟一有组织性的条例也就此撤销。